1374年,恭愍王被杀,权臣李仁任立其养子辛禑为王,杀明朝使臣,重新投靠北元。梦周反对不成,被放逐出京城,一度出使日本。辛禑九年(1383年),明朝大军压境,高丽被迫派遣梦周前往南京朝见明太祖朱元璋。郑梦周圆满完成任务,再次重建了高丽和明朝的关系。
1388年,辛禑派李成桂出兵辽东,李成桂遂发动兵变(威化岛回军),废之,立其子辛昌为王。次年,李成桂又废黜辛昌,立王祺后裔王瑶,即恭让王。郑梦周在此期间出任守门下侍郎,辅佐宰相李穑,史载其“不动声色,张设咸当,时称王佐之才”。
1392年,恭让王自感李成桂实力日大,为求自保,与郑梦周商议密谋反对李成桂。李成桂遂派人将其暗杀于开城的善竹桥,枭首于市,抄没其家。李芳远继位后,又因梦周忠义,重新追封其为“大匡辅国崇禄大夫领议政府事、修文殿大提学兼艺文春秋馆事、益阳府院君”,入祀孔庙。
郑梦周曾分别于1372、1384、1385-1386、1387年四次奉派出使中国,在中国沿海一带游历并留有大量诗篇。现只留下了319首,其中中国使行诗124首,日本使行诗13首。