把高启送上刑场的是一篇《郡治上梁文》，古代平常人家盖房子上大梁时，都要摆上猪头祭神，点上炮竹驱鬼，作为苏州治所的官方办公大楼建造，更要有一篇像样的上梁文才是那么一回事。时任苏州知府的魏观，便把高启这位隐居在此地的资深文人请出来挥墨献宝。这本是一件很正常、很平常的事情，却让朱元璋抓住了把柄。其一，魏观修建的知府治所选在了张士诚宫殿遗址，而张士诚正是朱元璋当年的死对头；其二，高启写得那篇《上梁文》上，有“龙蟠虎踞”的字眼，犯了朱元璋大忌。
按照朱元璋的逻辑，“龙蟠虎踞”之地当为帝王所居，你高启把张士诚住过的地方也称“龙蟠虎踞”，岂非大逆不道？岂不是另“有异图”？用现在话说，就是“有不可告人的企图”。真是欲加其罪，何患无辞！那么，朱元璋为什么会抓住高启的“小辫子”，迫不及待、冠冕堂皇的非要置其于死地呢？据《明史·高启本传》透露:“启尝赋诗，有所讽刺，帝之未发也。”就是说，《上梁文》中的敏感字眼，只是高启被杀的导火线，而真正的祸根其实早就已经埋下了。朱元璋以此为由磨刀杀人，很明显的是在“秋后算帐”。
朱元璋从一开始就不太喜欢高启，这除了高启不肯接受户部右侍郎一职，不给皇帝面子，不愿顺从，不肯合作外，还在于他写得诗多次有意无意的触动和冒犯了朱元璋。高启曾写过一首《题宫女图》的诗：“小犬隔花空吠影，夜深宫禁有谁来？”这本是一首针对元顺帝宫闱隐私的闲散之作，与明初宫掖毫不相干，可朱元璋偏偏要对号入座，认为高启是在借古讽今挖苦自己，所以记恨在心。再者，高启在《青丘子歌》有“不闻龙虎苦战斗”的诗句，又遭到了朱元璋的强烈厌恶。因为高启写这首诗之时，正是朱元璋率军与元军、陈友谅、张士诚三方强敌在“苦战、苦斗”之际，在朱元璋看来，你高启作为诗人不来呐喊助威倒也罢了，竟然表示不闻不问，你的政治、思想、行动与明政府是怎么保持高度一致的？另外，高启在诗中还有“不肯折腰为五斗米”的句子，表示对做官毫无兴趣，这也正是朱元璋所忌恨的。
朱元璋嗜杀成瘾，这除了对那些帮他打天下的功臣下狠手以外，他也特别热衷于消灭文人。远的不说，单说“明初四杰”，就都无一幸免的遭到他的黑手。杨基被莫名其妙的罚作苦工，最后死在工所；张羽被糊里糊涂的绑起来扔到长江喂了鱼，尸骨无存；徐贲因犒劳军队不及时，被下狱迫害致死；高启则被活活的腰斩成八段，死得最惨。
一个被皇帝忌恨和惦记了好久的诗人，迟早是会走上生命绝路的。尤其是像高启这样一个性格高昂自傲的诗人，生不逢时的遇到了像朱元璋这样一位号称“中国第一屠夫”的残忍皇帝，那也只有挨刀的份了。
高启学生吕勉回忆高启和王彝被执送南京时，“众汹惧丧魄，先生独不乱。临行在途吟哦不绝。有‘枫桥北望草斑斑，十去行人九不还’，‘自知清彻原无愧，盍请长江鉴此心’之句。”
据有关史料记载，高启被行刑时，是朱元璋亲自去监斩的，这在历史上是不多见的。
朱元璋大概是要亲眼看着这位不合作、不给面子，多次用诗文来讽刺自己的文人是怎样一点一点死去的。历代“屠夫皇帝”的凶残程度，莫过于此。高启被腰斩后，并没有立即死去，他伏在地上用半截身子的力量，用手蘸着自己的鲜血，一连写了三个鲜红而又刺眼的“惨”字。高启事件是明初文人不依附朝廷必须付出的代价，可以说是朱元璋杀鸡儆猴的牺牲品。
高启，这位当时年仅三十九岁、最有声望的诗人被腰斩处死，绝不只是一个一般意义的刑事案件，更是一个政治事件，这是朱元璋向那些不愿顺从的士人发出的明确、冰冷的高压警告。正是高启被腰斩这一惨剧，才切实加速了明初士风的转变。
高启青年时代即有诗名，与杨基、张羽、徐贲合称“吴中四杰”。在文学方面，高启可以说是一位天才，也是一位文坛“超级模仿秀”，而且学什么是什么。纪晓岚在《四库全书总目提要》中赞誉高启“天才高逸，实据明一代诗人之上，其于诗，拟汉魏似汉魏，拟六朝似六朝，拟唐似唐，拟宋似宋，凡古人之所长无不兼之。振元末纤禾农缛丽之习而返之于正，启实有力”。不过，高启的文学思想，主张取法于汉魏晋唐各代，这种模仿，绝不是流于形式和外表，更不是简单的拷贝和删减，而是师古之后成家，认为要“兼师众长，随事模拟，待其时至心融，浑然自成，始可以名大方而免夫偏执之弊”（《独庵集序》）。
高启在文学上的最大成就，则是在元末明初这段以演义、小说、戏曲为主流文化的不利环境下，独树一帜的挑起了发展诗歌的重担，并改变了元末以来缛丽不实的诗风，从而推动了诗歌的继续向前发展。但他死于盛年，尚未能够达到自成一家的目的。
高启有诗才，其诗清新超拔，雄健豪迈，尤擅长于七言歌行。他的诗体制不一，风格多样，学习汉魏晋唐诸体，均有模拟痕迹。不过他才思俊逸，诗歌多有佳作，为明代最优秀诗人之一。
高启作官只有三年，长期居于乡里，故其部分诗歌描写了农民劳动生活，如《牧牛词》、《捕鱼词》、《养蚕词》、《射鸭词》、《伐木词》、《打麦词》、《采茶词》、《田家行》、《看刈禾》等。这些诗没有把田园生活理想化，而是在一定程度上反映了阶级剥削和人民疾苦。如《湖州歌送陈太守》写：“草茫茫，水汩汩。上田芜，下田没，中田有麦牛尾稀，种成未足输官物。侯来桑下摇玉珂，听侬试唱湖州歌。湖州歌，悄终阕，几家愁苦荒村月。”又如《练圻老人农隐》、《过奉口战场》、《闻长枪兵至出越城夜投龛山》、《大水》等诗，还描写了农民在天灾兵燹下的苦难。这些作品，是高启诗歌中的精华部分。
高启诗中十之八九是个人述志感怀、游山玩景以及酬答友人之作。这类诗歌，有时也对统治阶级微露讽刺。如五古《寓感》其七云：“大道本夷直，末路生险□，杯酒出肺肝，须臾起相疑。田□排窦婴，赵高诬李斯。倾挤不少假，权宠实灾基。”对统治阶级的内部矛盾进行了揭露。又如他去官后的《太白三章》之三：“新丰主人莫相忽，人奴亦有封侯骨。”实际上是讥讽明朝新贵的。但高启思想比较复杂，他也写了不少感沐皇恩、遁世消极的诗，未能摆脱自身的阶级局限性。
高启诗在艺术上有一定特色。首先，他的某些诗崇尚写实，描摹景物时细致入微。如“江黄连渚雾，野白满田冰”；“鸟啄枯杨碎，虫悬落叶轻”；“犬随春□女，鸡唤晓耕人”等句，均产生于生活实感，新颖逼真。其次，注重含蓄，韵味深长。如《凿渠谣》：“凿渠深，一十寻；凿渠广，八十丈。凿渠未苦莫嗟吁，黄河曾开千丈余。君不见，贾尚书。”只是寥寥数句，收煞处戛然而止，给人以深远的回味。再次，用典不多，力求通畅，有些只有数句的小诗，更具有民歌风味。如《子夜四时歌》之二：“红妆何草草，晚出南湖道。不忍便回舟，荷花似郎好。”明白如话，亲切动人。这些诗的创作，与他乡居时多与下层人民接近有关。高启的诗，对明代诗歌影响较广，以致有人把他誉为“明代诗人之冠”。
高启也写词，大多内容平泛，情调低沉，逊于他的诗作。
他的散文，独创性不多，但《书博鸡者事》一文很有光采，它塑造了一个敢同豪绅斗争的义勇少年形象，语言凝炼，情节动人，有唐人传奇之风。
鉴于高启在诗歌方面作出的巨大贡献，不仅后人尊称他为“明初诗人之冠”，而且历代诗评家也都对他给予了极高的评价；“大清第一才子”清人赵翼在《瓯北诗话》中推崇他为“（明代）开国诗人第一”；一代伟人、诗人毛泽东干脆在自己的书法作品中称高启为“明朝最伟大的诗人”。
著有《高青丘集》，今存上海古籍出版社排印本，平装两册，精装一册。